Bislang ist über die wirklichen Ursachen nur wenig bekannt. Radioaktive Strahlen, die das Erbgut verändern, sind die einzigen gesicherten Faktoren, die das Entstehen eines Multiplen Myeloms begünstigen. Unter den Überlebenden der Atombombenabwürfe in Hiroshima und Nagasaki erkrankten besonders viele Menschen am Multiplen Myelom.

Auf einem der 23 unterschiedlichen Chromosomen des Menschen – auf Chromosom 13 – findet sich bei vielen geschädigten B-Plasmazellen eine charakteristische Veränderung. Diese Veränderung ist aber nicht von einer auf die andere Generation übertragbar. Das heißt, ein Multiples Myelom ist nicht erblich.