Vadimezan, der erste Vertreter der Tumorgefäßblocker, hat in einer Phase III-Studie beim fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Lungenkarzinom enttäuscht: Die neue Substanz verlängerte weder das Gesamt- noch das progressionsfreie Überleben.

Die Tumorgefäßblockade ist ein neues Wirkprinzip für antineoplastische Arzneimittel. In präklinischen Untersuchungen haben diese Substanzen selektiv die Endothelzellen von Tumorgefäßen geschädigt, was zu einer Ischämie der zentralen Tumorbereiche führte. Da in diesen Studien jedoch periphere Tumorzellen überlebten, wurden die Tumorgefäßblocker in den folgenden Studien mit zytotoxischen Substanzen kombiniert. Dieser Kombination liegt die Überlegung zugrunde, dass Tumorgefäßblocker vor allem im hypoxischen Tumor-Kern, dessen Zellen gegen traditionelle Chemotherapie meist resistent sind, wirken, während die zytotoxische Therapie im äußeren Tumorbereich effektiver ist.

Vadimezan fördert die Apoptose der Endothelzellen von Tumorgefäßen und die Freisetzung des von Willebrandt Faktors. Die resultierende Gerinnungsaktivierung führt zum Gefäßverschluss. Außerdem wird eine lokale Zytokinkaskade aktiviert. In einer Phase II-Studie verlängerte Vadimezan plus Chemotherapie die Überlebensdauer von Patienten mit NSCLC von 8,8 Monaten (nur Chemotherapie) auf 14,0 Monate.

Die daraufhin eingeleitete weltweite doppelblinde Phase III-Studie randomisierte 1299 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB oder IV zu sechs dreiwöchentlichen Zyklen Vadimezan plus Paclitaxel/Carboplatin oder Placebo plus Paclitaxel/Carboplatin. Anschließend folgte eine Dauertherapie mit Vadimezan oder Placebo. Primäres Studienziel war das Gesamtüberleben.

Vadimezan verlängerte weder das mediane Gesamtüberleben (13,4 vs. 12,7 Monate; Hazard Ratio: 1,01) noch das progressionsfreie Überleben signifikant (beide Gruppen 5,5 Monate). Die Substanz ist jedoch gut verträglich, die Rate unerwünschter Ereignisse war in beiden Gruppen vergleichbar.

Trotz der enttäuschenden Ergebnisse geht die Entwicklung der Tumorgefäßblocker weiter. Problematisch bei der Entwicklung von Vadimezan ist, dass die genaue molekulare Zielstruktur der Substanz nicht bekannt ist. Dadurch ist es schwierig Biomarker zu finden, um Patientenpopulationen, die in besonderer Weise von der Tumorgefäßblockade profitieren, zu identifizieren.

Quelle: Lara Jr., PN, et al. Randomized phase III placebo-controlled trial of carboplatin and paclitaxel with or without the vascular disrupting agent vadimezan (ASA404) in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 2965-2971

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